Քաղցկեղի դեմ ֆորպոստ. միայն քաղցկեղի համընդհանուր մարկերներ

MINI ակնարկ

Քաղցկեղի դեմ ֆորպոստ. միայն քաղցկեղի համընդհանուր մարկերներ

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, Չինաստան;2 Ընդհանուր վիրաբուժության բաժանմունք, Հարբինի բժշկական համալսարանի առաջին փոխկապակցված հիվանդանոց, Հարբին 150001, Չինաստան;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Չինաստան;4 Ժողովրդական հիվանդանոց Ningxia Hui ինքնավար շրջանի Ningxia բժշկական համալսարան, Yinchuan 750002, Չինաստան;5Շանհայի հանրային առողջության կլինիկական կենտրոն և ընդհանուր վիրաբուժության բաժանմունք, Հուաշանի հիվանդանոց և քաղցկեղի մետաստազների ինստիտուտ և ՌՆԹ էպիգենետիկայի լաբորատորիա, կենսաբժշկական գիտությունների ինստիտուտներ, Շանհայի բժշկական քոլեջ, Ֆուդանի համալսարան, Շանհայ 200032, Չինաստան

Վերացական

Քաղցկեղը աշխարհում մահացության գլխավոր պատճառն է։Քաղցկեղի վաղ հայտնաբերումը կարող է նվազեցնել քաղցկեղի բոլոր տեսակների մահացությունը.Այնուամենայնիվ, վաղ հայտնաբերման արդյունավետ բիոմարկերները բացակայում են քաղցկեղի տեսակների մեծ մասի համար:ԴՆԹ-ի մեթիլացումը միշտ եղել է հետաքրքրության հիմնական թիրախը, քանի որ ԴՆԹ-ի մեթիլացումը սովորաբար տեղի է ունենում նախքան այլ հայտնաբերելի գենետիկ փոփոխությունները:Քաղցկեղի ընդհանուր հատկանիշները հետազոտելիս՝ օգտագործելով ԴՆԹ-ի մեթիլացման համար նոր ուղեցույցի դիրքավորման հաջորդականությունը, մի շարք ունիվերսալ քաղցկեղի միայն մարկերներ (UCOMs) հայտնվել են որպես քաղցկեղի արդյունավետ և ճշգրիտ վաղ հայտնաբերման ուժեղ թեկնածուներ:Թեև ներկայիս քաղցկեղի բիոմարկերների կլինիկական արժեքը նվազում է ցածր զգայունության և/կամ ցածր սպեցիֆիկության պատճառով, UCOM-ների եզակի բնութագրերն ապահովում են կլինիկական իմաստալից արդյունքներ:UCOM-ների կլինիկական ներուժի վավերացումը թոքերի, արգանդի վզիկի, էնդոմետրիումի և միզաքարային քաղցկեղի դեպքում հետագայում աջակցում է UCOM-ների կիրառմանը քաղցկեղի բազմաթիվ տեսակների և տարբեր կլինիկական սցենարների դեպքում:Փաստորեն, UCOM-ների կիրառությունները ներկայումս գտնվում են ակտիվ հետազոտության ներքո՝ հետագա գնահատմամբ քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման, օժանդակ ախտորոշման, բուժման արդյունավետության և կրկնությունների մոնիտորինգի ոլորտում:Մոլեկուլային մեխանիզմները, որոնցով UCOM-ները հայտնաբերում են քաղցկեղը, հաջորդ կարևոր թեմաներն են, որոնք պետք է ուսումնասիրվեն:UCOM-ների կիրառումը իրական աշխարհի սցենարներում նույնպես պահանջում է ներդրում և կատարելագործում:

ՀԻՄՆԱԲԱՌԵՐ

Քաղցկեղի հայտնաբերում;քաղցկեղի սկրինինգ;ԴՆԹ մեթիլացում;քաղցկեղի էպիգենետիկա;քաղցկեղի բիոմարկերներ

Ինչու մեզ շտապ նոր է պետք բիոմարկերներ

Ավելի քան մեկ դար քաղցկեղի դեմ պայքարելուց հետո քաղցկեղը դեռևս մարդկության համար ամենամահաբեր կենսաբանական սպառնալիքն է:Քաղցկեղը շարունակում է մնալ համաշխարհային առողջապահական մտահոգություն՝ 20201 թվականին գնահատված 19,3 միլիոն նոր դեպքերով և մոտ 10 միլիոն մահով: 2020 թվականին Չինաստանում ախտորոշվել է քաղցկեղի մոտ 4,6 միլիոն նոր դեպք, ինչը կազմում է աշխարհում քաղցկեղի նոր դեպքերի 23,7%-ը՝ ըստ GLOBOCAN1-ի:Ավելին, 2020 թվականին Չինաստանում քաղցկեղի հետևանքով մահերի մոտ 3 միլիոն դեպք է վերագրվել, ինչը կազմում է քաղցկեղի հետ կապված համաշխարհային մահերի 30%-ը1:Այս վիճակագրությունը ցույց է տվել, որ Չինաստանը զբաղեցնում է առաջին տեղը քաղցկեղից հիվանդացության և մահացության մակարդակով։Ավելին, քաղցկեղի 5-ամյա գոյատևման մակարդակը կազմում է 40,5%, ինչը 1,5 անգամ ցածր է ԱՄՆ-ի 5-ամյա գոյատևման ցուցանիշից2,3:Համեմատաբար ավելի ցածր գոյատևման և մահացության ավելի բարձր ցուցանիշները Չինաստանում, քան մարդկային զարգացման ավելի բարձր ցուցանիշներ ունեցող երկրներում, ցույց են տալիս, որ հրատապ անհրաժեշտ է քաղցկեղի կանխարգելման և հսկողության արդյունավետ և ծախսարդյունավետ համակարգ:Քաղցկեղի վաղ հայտնաբերումը առողջապահական համակարգի ամենակարևոր տարրերից մեկն է:Քաղցկեղի վաղ հայտնաբերումը կարող է բարելավել կանխատեսումը և գոյատևումը վաղ փուլում քաղցկեղի գրեթե բոլոր տեսակների դեպքում4:Սքրինինգի հաջող ռազմավարությունները հանգեցրել են արգանդի վզիկի, կրծքագեղձի, կոլոռեկտալ և շագանակագեղձի քաղցկեղի դեպքերի և մահացության մակարդակի զգալի նվազմանը:

Քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման հասնելը, սակայն, հեշտ գործ չէ:Վաղ քաղցկեղի կենսաբանության և կանխատեսման ուսումնասիրությունը, վաղ հայտնաբերման հուսալի կենսամարկերների հայտնաբերումն ու վավերացումը և վաղ հայտնաբերման մատչելի և ճշգրիտ տեխնոլոգիաների մշակումը միշտ եղել են գործընթացի ամենամեծ խոչընդոտները4:Քաղցկեղի ճշգրիտ հայտնաբերումը կարող է տարբերել բարորակ վնասվածքները չարորակ վնասվածքներից, ինչը օգնում է խուսափել ավելորդ ընթացակարգերից և հեշտացնում է հիվանդության հետագա կառավարումը:Վաղ հայտնաբերման ներկայիս ռազմավարությունները ներառում են էնդոսկոպի վրա հիմնված բիոպսիա, բժշկական պատկերացում, բջջաբանություն, իմունային անալիզներ և բիոմարկերային թեստեր5-7:Լինելով ներխուժող և ծախսատար՝ էնդոսկոպի վրա հիմնված բիոպսիան կրում է էապես ծանր բեռ՝ որպես հիմնական բժշկական պրոցեդուրա, որը հիմնված է պրոֆեսիոնալ անձնակազմի վրա:Ինչպես բջջաբանությունը, երկու սկրինինգային մեթոդներն էլ կախված են բժշկական մասնագետներից և հիմնված են անձնական դատողության վրա՝ կատարողականով, որը հեռու է իդեալականից8:Ի հակադրություն, իմունային անալիզները խիստ սխալ են՝ հաշվի առնելով կեղծ դրական բարձր ցուցանիշները:Բժշկական պատկերացումը, որպես զննման մարտավարություն, պահանջում է թանկարժեք սարքավորումներ և մասնագիտացված տեխնիկներ:Հետևաբար, բժշկական պատկերավորումը չափազանց սահմանափակ է ցածր հասանելիության պատճառով:Այս բոլոր պատճառներով բիոմարկերներն ավելի լավ տարբերակ են քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման համար:

Նամակագրություն՝ Յինշան Լի և Վենցյան Յու

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID ID՝ https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 և

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Ստացվել է 2023 թվականի օգոստոսի 22-ին;ընդունվել է 2023 թվականի հոկտեմբերի 12-ին;

առցանց հրապարակված 2023 թվականի նոյեմբերի 28-ին։

Հասանելի է www.cancerbiomed.org կայքում

©2023 Քաղցկեղի կենսաբանություն և բժշկություն.Creative Commons

Վերագրում-Ոչ առևտրային 4.0 միջազգային լիցենզիա

Կենսամարկերները ներկայումս դասակարգվում են որպես սպիտակուցներ, ԴՆԹ մուտացիաների մարկերներ, էպիգենետիկ մարկերներ, քրոմոսոմային աննորմալություններ, ՌՆԹ-ի մարկերներ, որոնք ստացվում են ուղղակիորեն ուռուցքներից կամ ուռուցքային բեկորներ, որոնք ստացվում են անուղղակիորեն մարմնական հեղուկներից:Սպիտակուցի մարկերներն ամենաշատ կիրառվող կենսամարկերներն են քաղցկեղի սկրինինգի և ախտորոշման մեջ:Սպիտակուցի բիոմարկերները, որպես սկրինինգային կենսամարկերներ, սահմանափակված են բարորակ վնասվածքներով ազդելու միտումով, ինչը հանգեցնում է գերախտորոշման և գերբուժման, ինչպես նշված է α-ֆետոպրոտեինի և շագանակագեղձի հատուկ հակագենի (PSA) համար9,10:ՌՆԹ-ի մարկերները ներառում են գենետիկ արտահայտման օրինաչափություններ և ՌՆԹ-ի այլ ոչ կոդավորող մարկերներ: ՌՆԹ-ի գենետիկ արտահայտման մարկերների համակցությունը կարող է հայտնաբերվել մեզի նմուշների միջոցով, որոնց զգայունությունը հեռու էր բավարար լինելուց (60%) առաջնային ուռուցքների համար, և որոնց հայտնաբերումը կարող է. ազդել նորմալ միջավայրում ՌՆԹ-ի հեշտ քայքայման բնույթից11:Գենետիկ և էպիգենետիկ մարկերները երկուսն էլ բախվում են ուռուցքների տարածվածության և քաղցկեղի տեսակների սահմանափակման խնդրին:

ԴՆԹ մեթիլացումը որպես վաղ հայտնաբերման բիոմարկեր ուժեղ թեկնածու է եղել այն պահից, երբ Ֆեյնբերգն առաջին անգամ կապել է քաղցկեղի հետ 1983 թվականին:ԴՆԹ-ի շեղված հիպերմեթիլացումը սովորաբար տեղի է ունենում CpG կղզիներում՝ գենային պրոմոութերներում՝ ուռուցքը ճնշողներին հակազդելու համար13,14:Ուսումնասիրությունները նաև ենթադրել են, որ ԴՆԹ-ի աննորմալ հիպերմեթիլացումը ներգրավված է զարգացման կարգավորիչների վերկարգավորման մեջ15:ԴՆԹ-ի մեթիլացման հովիտը, որը սովորաբար կապված է զարգացման կարգավորիչների և հիպերմեթիլացված քաղցկեղների հետ, կարող է փոխել գեների արտահայտման ռեժիմը ավելի կայուն ԴՆԹ-ի մեթիլացումից կախված ռեժիմի և նվազեցնել կապը մեթիլացված հիստոն H3K27me3-ի և հարակից պոլիկոմբ սպիտակուցների հետ16,17:

Հրապարակված ԴՆԹ մեթիլացման մարկերների մեծ թվից մի քանիսը հաջողությամբ հայտնվեցին շուկայում.Այնուամենայնիվ, ներկայիս առևտրականացված ԴՆԹ մեթիլացման մարկերները և ախտորոշիչ վահանակները դեռ պետք է ամբողջությամբ բացեն քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման ներուժը բազմաթիվ պատճառներով18:Մինչդեռ հիմնականում ցույց են տալիս ընդունելի կատարողականություն՝ օգտագործելով տվյալների բազայի տեղեկատվությունը, այս բիոմարկերները սովորաբար ավելի քիչ իդեալական են գործում իրական աշխարհում, քանի որ իրական աշխարհի նմուշները հաճախ ավելի բարդ են և ոչ այնքան ներկայացուցչական, որքան տվյալների բազաներում ընտրվածները:Ապացուցված է, որ հաջորդ սերնդի հաջորդականության վրա հիմնված բազմաքաղցկեղային մեթիլացման վաղ հայտնաբերումն ունի ընդամենը 16,8% և 40,4% զգայունություն I և II փուլերում քաղցկեղի դեպքում19:Վաղ հայտնաբերման թեստերը պահանջում են ավելի մեծ կայունություն և ավելի ճշգրիտ բիոմարկերներ:

Ունիվերսալ քաղցկեղի միայն մարկերի (UCOM) հայտնաբերում` օգտագործելով ուղեցույցի դիրքավորման հաջորդականությունը (GPS)

Չնայած քաղցկեղի տասնամյակների հետազոտություններին, բավարար կանխարգելում և բուժում չի իրականացվել:Նոր մեթոդաբանություններ են անհրաժեշտ, որոնք հնարավորություն կտան հետազոտողներին մանրակրկիտ գնահատել քաղցկեղը:Վերջին 23 տարիների ընթացքում քաղցկեղի 6 բնորոշ նշաններ, ինչպիսիք են ապոպտոզից խուսափելը, հյուսվածքների ներխուժումը և մետաստազները և այլն, ընդլայնվել են մինչև 14-ը՝ ներառելով այնպիսի հատկանիշներ, ինչպիսիք են ոչ մուտացիոն էպիգենետիկ վերածրագրավորումը և պոլիմորֆ միկրոբիոմները20,21:Քանի որ քաղցկեղի հետ կապված ավելի շատ մանրամասներ են բացահայտվում, ավելի շատ հեռանկարներ են ներկայացվում քաղցկեղի հետազոտության մեջ:Քաղցկեղի հետազոտությունը աստիճանաբար նոր ժամանակաշրջան է մտել երկու ուղղություններով (ընդհանուրություն և անհատականություն):Վերջին տարիներին ճշգրիտ ուռուցքաբանության զարգացման հետ մեկտեղ քաղցկեղի հետազոտության կիզակետը թեքվում է դեպի անհատականացված նպատակային թերապիան և քաղցկեղի տարասեռությունը22:Այսպիսով, վերջերս հայտնաբերված քաղցկեղի բիոմարկերները հիմնականում կենտրոնացած են քաղցկեղի հատուկ տեսակների վրա, ինչպիսիք են PAX6 ստիպողական քաղցկեղը23 և BMP3 կոլոռեկտալ քաղցկեղի համար24:Քաղցկեղի տեսակներին հատուկ այս կենսամարկերների արդյունավետությունը տատանվում է, սակայն զգայուն անհատների համար դեռևս հնարավոր չէ միաժամանակ բոլոր քաղցկեղների սքրինինգ անցնել՝ կենսաբանական նմուշների ձեռքբերման սահմանափակության և բարձր գնի պատճառով:Իդեալական կլիներ, եթե մենք կարողանայինք բացահայտել մեկ, ամուր բիոմարկեր, որն արդյունավետ է քաղցկեղի բոլոր տեսակների համար վաղ փուլում:

Նման իդեալական նպատակին հասնելու համար բիոմարկերի ավելի լավ թեկնածու պետք է ընտրվի պոտենցիալ բիոմարկերի տեսակների ցանկից:ԴՆԹ-ի մեթիլացման շեղումները, ի թիվս բոլոր գենետիկ և էպիգենետիկ պրոֆիլների, հայտնի են, որ կապված են քաղցկեղի հետ և քաղցկեղի հետ կապված ամենավաղ, եթե ոչ առաջին, ժամանակագրական անոմալիաներից են:ԴՆԹ-ի մեթիլացման հետաքննությունը սկսվել է վաղ, սակայն այն խոչընդոտվել է հետազոտության մեթոդների բացակայության պատճառով:Գենոմի 28 միլիոն պոտենցիալ մեթիլացված CpG տեղամասերի մեջ պետք է հայտնաբերվի կառավարելի թիվ և համապատասխանեցվի գենոմին՝ ուռուցքի առաջացումը ավելի լավ հասկանալու համար:Ամբողջ գենոմի բիսուլֆիտի հաջորդականությունը (WGBS), որը համարվում է ԴՆԹ-ի մեթիլացման հաջորդականության ոսկե ստանդարտը, կարող է ծածկել քաղցկեղի բջիջներում Cs-ի միայն 50%-ը՝ բիսուլֆիտի բուժման բնույթի պատճառով, որը կոտրում է ԴՆԹ-ի բեկորները և նվազեցնում գենոմի բարդությունը։ Cs-ի Ts-ի փոխակերպումը25.Այլ մեթոդներ, ինչպիսիք են 450 հազար չիպսերը, ծածկում են գենոմի մեթիլացման միայն 1,6%-ը:450 հազար տվյալների հիման վրա ԴՆԹ մեթիլացման հայտնաբերման վահանակն ունի 35,4% զգայունություն քաղցկեղի I փուլի 6 տեսակների համար26:Քաղցկեղի տեսակների սահմանափակումները, վատ կատարողականությունը և վերլուծական գործընթացում հայտնաբերման մեթոդներով առաջացած աղմուկը դարձել են քաղցկեղի հայտնաբերման վահանակների ամենամեծ խոչընդոտը:

Ուռուցքների և մետաստազների ժամանակ բջիջների էպիգենետիկ ձևերն ավելի լավ ուսումնասիրելու համար մենք մշակեցինք եզակի GPS գենոմի լայնածավալ ԴՆԹ մեթիլացման հայտնաբերման համար, որն ընդգրկում է CpG տեղանքների մինչև 96%-ը 0,4 միլիարդ ընթերցմամբ25:GPS-ը երկկողմանի հաջորդականության մեթոդ է, որն օգտագործում է ոչ փոխակերպվող մեթիլ-ցիտոսինների ԴՆԹ-ի 3' ծայրը բիսուլֆիտի մշակումից հետո, որն ուղղորդում է 5' վերջի ԴՆԹ-ի մեթիլացման հաշվարկը զույգ-վերջային հաջորդականության միջոցով (Նկար 1)25:Մեթիլ-ցիտոզին ուղղորդող շարանը, որը գործում է որպես կաղապարի շղթա, օգնում է բարձր GC շրջանի հավասարեցմանը, որը վերականգնում է ավանդական WGBS-ում ամենաթողված հաջորդականության տվյալները:GPS-ի բարձր ծածկույթի առանձնահատկությունն ապահովում է ԴՆԹ-ի մեթիլացման հսկայական տեղեկատվություն, որը թույլ է տալիս մեզ ուսումնասիրել քաղցկեղի մեթիլացման պրոֆիլները զգալիորեն ավելի բարձր լուծաչափով նախկինում չհետազոտված շրջաններում:

GPS-ը մեզ հզոր գործիք է տրամադրում քաղցկեղի միատարրությունը հետազոտելու համար, որը կարող է մեծապես պարզեցնել քաղցկեղի հետազոտությունը և պոտենցիալ գտնել ուռուցքի և մետաստազների համընդհանուր բացատրություն:Քաղցկեղի բջիջների գծերի GPS տվյալները վերլուծելիս հաճախակի բախվում էր եզակի մի երևույթ.Կային մի շարք շրջաններ, որոնք, ըստ երևույթին, աննորմալ հիպերմեթիլացված էին քաղցկեղի բազմաթիվ տեսակների նմուշներում:Այս անսպասելի բացահայտումը հետագայում վավերացվեց որպես UCOM-ներ ծառայելու համար:Քաղցկեղի գենոմի ատլասի (TCGA) տվյալների բազայում վերլուծվել են ավելի քան 7000 նմուշներ քաղցկեղի 17 տեսակներից, որոնց թվում մենք հայտնաբերել ենք առաջին UCOM-ը՝ HIST1H4F-ը՝ հիստոնին առնչվող գենը, որը հիպերմեթիլացված է քաղցկեղի բոլոր տեսակների դեպքում27:Այնուհետև մի շարք UCOM-ներ հայտնաբերվել և վավերացվել են TCGA տվյալների բազայում, Gene Expression Omnibus (GEO) տվյալների բազայում և իրական աշխարհի կլինիկական նմուշներում:Այս պահի դրությամբ HIST1H4F, PCDHGB7 և SIX6-ը հայտնաբերվել և վավերացվել են որպես UCOM:UCOM-ների անսպասելի բացահայտումը հզոր պատասխան է տալիս քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման անհրաժեշտությանը:UCOM-ները լուծում են բազմաթիվ քաղցկեղի մեկ մարկերային հայտնաբերման համար:

UCOM-ների բնութագրերը

Վավերացումից հետո UCOM-ները ցուցադրում են չորս հիմնական բնութագրեր, որոնք թույլ են տալիս UCOM-ներին գերազանցել ներկայիս կենսամարկերների արդյունավետությունը (Նկար 2):

Եզակի է չարորակ ուռուցքի համար

UCOM-ները յուրահատուկ են քաղցկեղային կամ նախաքաղցկեղային վնասվածքների համար և չեն ազդում նորմալ ֆիզիոլոգիական փոփոխություններից:Քաղցկեղի հետ կապված ներկայիս որոշ մարկերներ, որոնք լայնորեն կիրառվել են վաղ հայտնաբերման և/կամ սքրինինգի ժամանակ, հանգեցրել են գերախտորոշման:PSA-ի բարձր մակարդակները՝ կլինիկորեն հավատարմագրված սկրինինգային գործիքը, հայտնաբերվում են նաև բարենպաստ պայմանների դեպքում, ինչպիսիք են շագանակագեղձի հիպերպլազիան և պրոստատիտը10:Գերախտորոշումը և դրա հետևանքով գերբուժումը հանգեցնում են կյանքի որակի նվազման՝ աղիքների, միզուղիների և սեռական բարդությունների պատճառով28:Կլինիկական միջավայրում սպիտակուցի վրա հիմնված և լայնորեն կիրառվող այլ բիոմարկերներ, ինչպիսին է CA-125-ը, ոչ մի էական օգուտ չի տվել՝ ենթարկվելով գերախտորոշման և գերբուժման29:Չարորակ նորագոյացությունների համար UCOM-ների բարձր յուրահատկությունը թույլ է տալիս խուսափել այդ թերություններից:UCOM-ը` PCDHGB7, արդյունավետ կերպով տարբերում է բարձր կարգի թիթեղային ներէպիթելային ախտահարումները (HSIL) և արգանդի վզիկի քաղցկեղը նորմալ նմուշներից և ցածր աստիճանի շերտավոր ներէպիթելային վնասվածքները (LSIL), մինչդեռ այլ կենսամարկերների մեծ մասը կարող է տարբերակել միայն արգանդի վզիկի քաղցկեղը նորմալ նմուշներից30:Չնայած PCDHGB7-ը չի հայտնաբերում էական տարբերություններ նորմալ էնդոմետրիումի և էնդոմետրիումի հիպերպլազիայի միջև, զգալի տարբերություններ են հայտնաբերվում նորմալ էնդոմետրիումի և ատիպիկ հիպերպլազիայի միջև, և նույնիսկ ավելի մեծ տարբերություններ են հայտնաբերվում նորմալ էնդոմետրիումի և էնդոմետրիումի քաղցկեղի (ԷԿ) միջև՝ հիմնված PCDHGB731-ի վրա:UCOM-ները եզակի են տվյալների բազաներում և կլինիկական նմուշների չարորակ վնասվածքների համար:Հիվանդի տեսանկյունից, եզակի UCOM-ները նվազեցնում են տարբեր վատ գործող անկայուն կենսամարկերների բարդ ցուցումների և գնահատման գործընթացում համապատասխան անհանգստության ընկալման շեմը:Բժիշկների տեսանկյունից եզակի UCOM-ները տարբերում են չարորակ նորագոյացությունները բարորակ վնասվածքներից, որոնք օգնում են հիվանդների տրագրմանը և նվազեցնում անհարկի բժշկական պրոցեդուրաներն ու գերբուժումը:Հետևաբար, եզակի UCOM-ները նվազեցնում են բժշկական համակարգի ավելորդությունը, թեթևացնում են համակարգի անհանգստությունը և ավելի շատ բժշկական ռեսուրսներ տրամադրում կարիքավորներին:

Նկար 1 ԴՆԹ-ի մեթիլացման հայտնաբերման GPS աշխատանքային հոսքի սխեման25:Մոխրագույն գիծ. մուտքային ԴՆԹ հաջորդականություն;կարմիր գիծ. ԴՆԹ մշակված T4 ԴՆԹ պոլիմերազով, փոխարինելով ցիտոսինը 5'-մեթիլցիտոզինով մուտքի 3' վերջում;կապույտ C ինձ հետ՝ մեթիլացված ցիտոզին;կապույտ C՝ չմեթիլացված ցիտոզին;դեղին T: thymine25:

Ամեն ինչ կամ ոչինչ

UCOM-ները առկա են միայն քաղցկեղային բջիջներում և կայուն կերպով հայտնաբերվում են գրեթե բոլոր քաղցկեղային բջիջներում:HIST1H4F-ը հաստատվել է, որ հիպերմեթիլացված է գրեթե բոլոր ուռուցքային տիպերում, բայց ոչ նորմալ նմուշներում27:Նմանապես, PCDHGB7-ը և SIX6-ը նույնպես հիպերմեթիլացված են ուռուցքի բոլոր նմուշներում, բայց ոչ նորմալ նմուշներում30-32:Այս եզակի հատկանիշը զգալիորեն բարելավում է UCOM-ների աշխատանքը՝ կապված հայտնաբերման և զգայունության սահմանի հետ:Քաղցկեղային բջիջների ընդամենը 2%-ը կարող է տարբերակվել նմուշներում, ինչը UCOM-ները դարձնում է շատ ավելի զգայուն բիոմարկեր, քան գոյություն ունեցող բիոմարկերներից շատերը: առաջարկելով վատ ախտորոշիչ ներուժ33.Կոլոռեկտալ քաղցկեղում KRAS մուտացիաների ցածր տարածվածությունը սահմանափակում է KRAS-ը այլ բիոմարկերների հետ համատեղ:Իրականում, բիոմարկերների համակցությունը կարող է ի սկզբանե խոստումնալից թվալ, բայց միշտ չէ, որ առաջացնում է բավարար արդյունք՝ միաժամանակ ցույց տալով շատ ավելի մեծ աղմուկ հայտնաբերման վերլուծության մեջ և սովորաբար ներառում է ավելի բարդ փորձարարական ընթացակարգեր:Ի հակադրություն, PCDHGB7-ը և այլ UCOM-ները գոյություն ունեն քաղցկեղի բոլոր տեսակների դեպքում:UCOM-ները առավելագույն ճշգրտությամբ հայտնաբերում են քաղցկեղային բաղադրիչներ քաղցկեղի տարբեր տեսակների նմուշներում՝ միաժամանակ վերացնելով աղմուկը չեղարկող վերլուծության բարդ գործընթացները:Առատ նմուշով քաղցկեղ հայտնաբերելը դժվար չէ, բայց փոքր նմուշում քաղցկեղ հայտնաբերելը չափազանց դժվար է:UCOM-ներն ունակ են հայտնաբերել փոքր քանակությամբ քաղցկեղ։

Գծապատկեր 2 UCOM-ների բնութագրերը:

Պաթոլոգիական փոփոխություններին նախորդող քաղցկեղի հայտնաբերում

UCOM-ները կարող են հայտնաբերվել նախաքաղցկեղային փուլում՝ նախքան պաթոլոգիական փոփոխությունները։Որպես էպիգենետիկ բիոմարկերներ, UCOM-ի անոմալիաները առաջանում են ավելի վաղ փուլում, քան ֆենոտիպային անոմալիաները և հայտնաբերվում են ուռուցքի առաջացման, առաջընթացի և մետաստազիայի ընթացքում34,35:UCOM-ի զգայունությունը ժամանակի ընթացքում բարձրացնում է UCOM-ի արդյունավետությունը վաղ փուլերում քաղցկեղի և նախաքաղցկեղային վնասվածքների հայտնաբերման գործում:Բիոպսիայի և բջջաբանության հիման վրա քաղցկեղի վաղ հայտնաբերումը կարող է դժվար լինել նույնիսկ ամենափորձառու պաթոլոգների համար:Կոլպոսկոպիայի միջոցով ձեռք բերված մեկ բիոպսիա արձանագրվել է որպես դրական HSIL+ նմուշների 60.6%-ում:Լրացուցիչ բիոպսիաներ են պահանջվում բազմաթիվ վնասվածքների համար՝ զգայունությունը բարձրացնելու համար36:Ի հակադրություն, UCOM-ը՝ PCDHGB7-ն ունի 82% զգայունություն HSIL+ նմուշների համար՝ գերազանցելով բիոպսիաների և բիոմարկերների մեծ մասի զգայունությունը30:Մեթիլացման մարկերը՝ FAM19A4, ունի 69% զգայունություն CIN2+-ի համար, որը նման է բջջաբանությանը, բայց չի կարող տարբերակել CIN1-ը նորմալ նմուշներից37:Ապացուցված է, որ UCOM-ները շատ ավելի զգայուն վաղ հայտնաբերման բիոմարկեր են:Համեմատած փորձի վրա հիմնված պաթոլոգների հետ՝ UCOM-ներն ունեն քաղցկեղի վաղ փուլի հայտնաբերման բարձր զգայունություն, որն իր հերթին նպաստում է քաղցկեղի կանխատեսման և գոյատևման բարելավմանը30:Բացի այդ, UCOM-ներն առաջարկում են հայտնաբերման հարթակ, որը հասանելի է փորձառու պաթոլոգների պակաս ունեցող տարածքներին և զգալիորեն բարելավում է հայտնաբերման արդյունավետությունը:Նմուշառման և հայտնաբերման միասնական ընթացակարգերի դեպքում UCOM-ի հայտնաբերումը տալիս է կայուն և հեշտ մեկնաբանվող արդյունքներ, որոնք ավելի լավ են համապատասխանում սկրինինգային արձանագրությանը, որը պահանջում է ավելի քիչ պրոֆեսիոնալ անձնակազմ և բժշկական ռեսուրսներ:

Հեշտ է հայտնաբերել

ԴՆԹ-ի մեթիլացման հայտնաբերման ներկայիս մեթոդները բարդ են և ժամանակատար:Մեթոդների մեծ մասը պահանջում է բիսուլֆիտի փոխակերպում, ինչը հանգեցնում է նմուշի որակի կորստի և, հնարավոր է, անկայուն և ոչ ճշգրիտ արդյունքների:Բիսուլֆիտի բուժման արդյունքում առաջացած վատ վերարտադրելիությունը պոտենցիալ շփոթության պատճառ է դառնում բժիշկների և հիվանդների մոտ և հետագայում խանգարում է հետագա և/կամ բուժման ռազմավարություններին:Հետևաբար, մենք հետագայում փոփոխեցինք UCOM-ի հայտնաբերման մեթոդը, որպեսզի խուսափենք նմուշների խնդրահարույց բիսուլֆիտի մշակումից, համապատասխանի կլինիկական կիրառման պահանջներին և բարձրացնենք հասանելիությունը:Մենք մշակեցինք նոր մեթոդ՝ օգտագործելով մեթիլացման նկատմամբ զգայուն սահմանափակող ֆերմենտները, որոնք համակցված են իրական ժամանակի ֆլուորեսցենտային քանակական PCR-ի (Me-qPCR) հետ՝ UCOM-ների մեթիլացման կարգավիճակը 3 ժամվա ընթացքում քանակականացնելու համար՝ օգտագործելով հեշտ մշակման ընթացակարգերը (Նկար 3):Me-qPCR-ն կարող է տեղավորել նմուշների մի քանի տեսակներ, ինչպիսիք են մարմնի հեղուկների կլինիկական հավաքումը և ինքնուրույն հավաքված մեզի նմուշները:Հավաքված կլինիկական նմուշները կարող են մշակվել, պահպանվել և հեշտությամբ անցնել հայտնաբերման՝ օգտագործելով ստանդարտացված և ավտոմատացված ԴՆԹ արդյունահանումը:Արդյունահանված ԴՆԹ-ն այնուհետև կարող է ուղղակիորեն կիրառվել Me-qPCR հարթակի վրա՝ մեկ կաթսայի ռեակցիայի և ելքային քանակական արդյունքների համար:Արդյունքների պարզ վերլուծությունից հետո՝ օգտագործելով ախտորոշիչ մոդելներ, որոնք հարմարեցված և վավերացված են քաղցկեղի հատուկ տեսակների համար, UCOM-ի հայտնաբերման արդյունքների վերջնական որոշումը մեկնաբանվում և ներկայացվում է որպես կիսաքանակական արժեք:Me-qPCR պլատֆորմը գերազանցում է ավանդական բիսուլֆիտ-պիրոսեքվենցիան UCOM-ի հայտնաբերման ժամանակ՝ խնայելով 3 ժամ բիսուլֆիտի փոխակերպումը, համաձայն EZ DNA Methylation-Gold փաթեթի արձանագրության:Մեթիլացման հայտնաբերման նորարարական հարթակը UCOM-ի հայտնաբերումն ավելի կայուն, ճշգրիտ և հասանելի է դարձնում30:

Նկար 3 UCOM-ների հայտնաբերման գործընթացը:Նմուշի տեսակները ներառում են մասնագիտական ​​նմուշառված BALF, Պապ խոզանակ և/կամ ինքնուրույն հավաքված մեզը:ԴՆԹ արդյունահանման գործընթացը կարող է տեղավորվել ավտոմատ արդյունահանող սարքի մեջ, որի արտադրանքը կարող է ուղղակիորեն հայտնաբերվել qPCR-ի միջոցով:

UCOM-ների կիրառում

Թոքերի քաղցկեղ

Թոքերի քաղցկեղը աշխարհում երկրորդ ամենահաճախ ախտորոշվող և մահացու քաղցկեղն է, որը կազմում է նոր դեպքերի 11,4%-ը և նոր մահերի 18,0%-ը1:Բոլոր ախտորոշումներից 85%-ը թոքերի ոչ մանրբջջային քաղցկեղ է (NSCLC), իսկ 15%-ը՝ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղ (ԹԹՔ), որն ունի չարորակության ավելի բարձր մակարդակ38:Ցածր չափաբաժիններով համակարգչային տոմոգրաֆիա (LDCT) սկանավորումը ներկայումս թոքերի քաղցկեղի սքրինինգի առաջարկվող մեթոդն է և ապացուցված է, որ բարելավում է վաղ հայտնաբերումը և նվազեցնում մահացությունը6;Այնուամենայնիվ, ցածր յուրահատկության և թույլ հասանելիության պատճառով LDCT-ը դեռ պետք է ծառայի որպես բավարար զննման մեթոդ, ինչպես և այլ ընդհանուր քաղցկեղային մարկերներ, ինչպիսին է CEA39-ը:LDCT սքրինինգի ռազմավարության բաց թողնված ախտորոշումների և սխալ ախտորոշումների ծախսերն ու ներուժը խոչընդոտում են թոքերի քաղցկեղի սքրինինգի առաջընթացին40:HIST1H4F, UCOM, հսկայական ներուժ ունի որպես բրոնխոալվեոլային հեղուկի (BALF) նմուշների վաղ հայտնաբերման կենսամարկեր27:HIST1H4F-ը հիպերմեթիլացված է թոքերի ադենոկարցինոմայի և թոքերի թիթեղաբջջային քաղցկեղի դեպքում՝ 96,7% հայտնաբերման յուրահատկությամբ և 87,0% զգայունությամբ (Նկար 4Ա) և բացառիկ արդյունավետությամբ I փուլի քաղցկեղի համար27:HIST1H4F-ն ունի 96.5% սպեցիֆիկություն և 85.4% զգայունություն NSCLC-ի համար, իսկ 96.5% և 95.7% համապատասխանաբար SCLC27-ի համար:Բացի այդ, քաղցկեղի ութ այլ տեսակների, ներառյալ ենթաստամոքսային գեղձի և կոլոռեկտալ քաղցկեղի նմուշները հաստատել են, որ HIST1H4F-ը հիպերմեթիլացված է բոլոր ութ տեսակներում27:

Արգանդի վզիկի քաղցկեղ

Արգանդի վզիկի քաղցկեղը չորրորդն էր ամենահաճախ ախտորոշված ​​քաղցկեղից և 2020 թվականին կանանց քաղցկեղից մահացության չորրորդ հիմնական պատճառը՝ կազմելով նոր դեպքերի 3,1%-ը և քաղցկեղի հետ կապված մահերի 3,4%-ը աշխարհում1:Արգանդի վզիկի քաղցկեղը մինչև 2030 թվականը վերացնելու համար, ինչպես առաջարկում է ԱՀԿ-ն, արգանդի պարանոցի քաղցկեղի վաղ հայտնաբերումն անհրաժեշտություն է։Վաղ փուլում հայտնաբերման դեպքում արգանդի վզիկի ինվազիվ քաղցկեղի դեպքում 5-ամյա գոյատևման մակարդակը հասնում է 92%-ի41:Քաղցկեղի ամերիկյան միության (ACS) ուղեցույցները առաջարկում են արգանդի վզիկի բջջաբանական թեստեր, HPV-ի առաջնային թեստեր կամ սկրինինգի ուղեկցող հետազոտություններ42:Արգանդի վզիկի բջջաբանությունը ինվազիվ է և կարող է հայտնաբերել CIN2+ դեպքերի միայն 63,5%-ը37:

Ի հակադրություն, PCDHGB7-ը շատ ավելի լավ է գործել՝ օգտագործելով ՊԱՊ թեստը և հեշտոցային սեկրեցները և կարող է արդյունավետ կերպով տարբերակել HSIL-ը LSIL-ից ծայրահեղ վաղ փուլում:Միայն PCDHGB7-ն ունի 100.0% զգայունություն և 88.7% սպեցիֆիկություն արգանդի վզիկի քաղցկեղի համար (Նկար 4B), և 82.1% զգայունություն և 88.7% սպեցիֆիկություն HSIL+ նմուշների համար30:PCDHGB7-ն ունի նաև 90,9% զգայունություն և 90,4% սպեցիֆիկություն արգանդի վզիկի քաղցկեղի հեշտոցային սեկրեցիայի նմուշներում, որոնք շատ ավելի հեշտ է հավաքել30:Բարձր ռիսկի (hr) HPV թեստի կամ Thinprep բջջաբանական թեստի (TCT) հետ զուգակցվելիս PCDHGB7-ն ունի 95,7% զգայունության բարձրացում և 96,2% սպեցիֆիկություն, զգալիորեն գերազանցում է hrHPV թեստի (20,3%), TCT (51,2%): ), և երկուսը միասին (57.8%) արգանդի վզիկի քաղցկեղի դեպքում30:Ցուցադրվել է նաև, որ PCDHGB7-ը հիպերմեթիլացված է քաղցկեղի 17 տեսակների դեպքում՝ TCGA տվյալների բազայից, ինչը ցույց է տալիս դրա համապատասխանությունը UCOM ընտանիքում30:

Գծապատկեր 4 UCOM-ները վավերացվել են քաղցկեղի չորս տեսակների դեպքում՝ լայնածավալ կլինիկական ուսումնասիրություններում:A. HIST1H4F, UCOM-ի կատարումը 508 նմուշի թոքերի քաղցկեղի հայտնաբերման գործում:B. PCDHGB7-ի՝ UCOM-ի կատարումը արգանդի վզիկի քաղցկեղի հայտնաբերման 844 նմուշներում:C. PCDHGB7-ի՝ UCOM-ի կատարումը էնդոմետրիումի քաղցկեղի հայտնաբերման 577 էնդոմետրիալ ՊՊ և Տաո վրձինների նմուշներում:D. SIX6, UCOM-ի կատարումը 177 նմուշի միզաքարային քաղցկեղի հայտնաբերման գործում:

EC

EC-ն աշխարհում կանանց վերարտադրողական համակարգի ամենատարածված քաղցկեղներից մեկն է, որտեղ տարեկան գնահատվում է 4,2 միլիոն նոր դեպք և քաղցկեղի հետ կապված մահերի 1%-ը1:Նախնական փուլում հաջող ախտորոշման դեպքում ԷԿ-ը բուժելի է և ունի 5-ամյա գոյատևման մակարդակը 95% քաղցկեղի I փուլի դեպքում:Սիմպտոմատիկ հիվանդները, ինչպիսիք են աննորմալ արգանդային արյունահոսությունը, ստանում են պարբերական կլինիկական գնահատում և ենթարկվում են ինվազիվ և ցավոտ բիոպսիայի պրոցեդուրաների, չնայած միայն 5%-10%-ի մոտ, ի վերջո, զարգանում է EC43:Տրանսվագինալ ուլտրաձայնը, որպես հայտնաբերման տարածված մեթոդ, խիստ անվստահելի է էնդոմետրիումի բարորակից չարորակ փոփոխություններից տարբերելու անկարողության և կեղծ դրական բարձր մակարդակի պատճառով44:

Անցկացվել է շիճուկ CA-125-ի, լայնորեն ներդրված EC բիոմարկերի և PCDHGB7-ի զուգահեռ համեմատություն:Շիճուկ CA-125-ն ուներ 24,8% զգայունություն, ինչը ենթադրում է, որ CA-125-ը անբավարար մարկեր է ԷԿ-ի համար՝ չնայած 92,3% յուրահատկությանը31:PCDHGB7-ի հայտնաբերումը Pap վրձնի նմուշների միջոցով տվել է 80,65% զգայունություն և 82,81% յուրահատկություն ECatall փուլերի համար, մինչդեռ Tao վրձինը ուներ 61,29% զգայունություն և 95,31% սպեցիֆիկություն31:PCDHGB7 ախտորոշիչ մոդելը, որը հիմնված է Me-qPCR-ի վրա, տվել է 98,61%, յուրահատկություն՝ 60,5% և ընդհանուր ճշգրտություն՝ 85,5%, օգտագործելով Pap և Tao վրձինների նմուշները (Նկար 4C)31:

Ուրոթելիի քաղցկեղ

Ուրոթելիային քաղցկեղը, որը բաղկացած է միզապարկի, երիկամային կոնքի և միզածորանի քաղցկեղից, 2020 թվականին աշխարհում յոթերորդ ամենահաճախ ախտորոշված ​​քաղցկեղն էր՝ առաջացնելով նոր դեպքերի 5,2%-ը և մահերի 3,9%-ը1:Ուրոթելիային քաղցկեղը, որոնցից ավելի քան 50%-ը միզապարկի քաղցկեղ է, 2022 թվականին ԱՄՆ-ում ամենահաճախ ախտորոշված ​​քաղցկեղն է չորրորդ տեղում՝ կազմելով նոր ախտորոշված ​​դեպքերի 11,6%-ը3:Միզապարկի քաղցկեղի մոտավորապես 75%-ը դասակարգվում է որպես ոչ մկանային ինվազիվ միզապարկի քաղցկեղ՝ սահմանափակված լորձաթաղանթով կամ ենթալորձաթաղանթով45:Ցիստոսկոպիական բիոպսիան միզաքարային քաղցկեղի ախտորոշման ոսկե ստանդարտն է, որն իրականացվում է ֆլուորեսցենտային in situ հիբրիդացման (FISH) և բջջաբանական թեստերի միջոցով:FISH-ը և բջջաբանությունը վատ ախտորոշիչ արդյունավետություն ունեն, իսկ ցիստոսկոպիան ներխուժում է և ունի միկրովնասվածքների բացակայման, վնասվածքների սխալ մեկնաբանման և քաղցկեղի հնարավոր տարածման կամ ռեցիդիվ առաջացնելու հիմնական ռիսկը46:Նախկինում վավերացված UCOM-ը՝ PCDHGB7-ը, նույնպես ցույց է տրվել, որ հիպերմեթիլացված է միզածորանի քաղցկեղի դեպքում՝ 0,86 կորի տակ գտնվող տարածքով, ինչը ենթադրում է հնարավոր ախտորոշման հնարավորություն30:Ավելի շատ UCOM-ներ հաստատելու և ավելի շատ նմուշների տիպեր ավելի լավ տեղավորելու համար SIX6-ը՝ նոր UCOM-ը, հետազոտվեց և ցույց տվեց հիանալի ախտորոշիչ ներուժ միզածորանի քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման գործում՝ օգտագործելով մեզի նմուշները Me-qPCR հարթակում:SIX6-ի հայտնաբերումը մեզի նմուշների միջոցով ցույց է տվել 86,7% մրցակցային զգայունություն և 90,8% յուրահատկություն (Նկար 4D), մինչդեռ այն ոչ ինվազիվ է և հեշտ է ձեռք բերել32:SIX6-ի ներուժը մետաստազների մոնիտորինգի և բուժման արդյունավետության գնահատման մեջ ներկայումս ուսումնասիրության փուլում է:

Ապագան և մարտահրավերները

UCOM-ները մեծ արդյունավետություն ունեն բազմաթիվ քաղցկեղների ախտորոշման ներուժի հարցում, սակայն դեռ շատ աշխատանք կա անելու:Մենք ընդլայնում ենք UCOM-ների ցանկը և ակտիվորեն վավերացնում ենք UCOM-ները քաղցկեղի ավելի շատ տեսակների դեպքում, ներառյալ նրանց, որոնք ավանդաբար դժվար է հայտնաբերել:TCGA տվյալների բազաներից ստացված վավերացման արդյունքները հետագայում հաստատեցին UCOM-ների կիրառումը քաղցկեղի ավելի շատ տեսակների և ավելի շատ իրավիճակներում:Նախնական հետազոտության ընթացքում UCOM-ները ցույց են տվել, որ ունեն խոլանգիոկարցինոմաների և ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմաների ախտորոշման հզոր ներուժ, որոնք գրեթե անհնար է վաղ փուլում ախտորոշել ներկայիս սքրինինգային մեթոդներով32,47:UCOM-ներով հազվագյուտ քաղցկեղ հայտնաբերելու ունակությունը կարող է օգտագործվել շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ-ի (ctDNA) հետ՝ կատարելագործված հեղուկ բիոպսիայի հարթակի միջոցով48:Պլազմային ԴՆԹ-ի վրա հիմնված համաճարակային քաղցկեղի հայտնաբերման վահանակի մասնակցությամբ հետազոտությունը տվել է 57,9% զգայունություն49:Չնայած բարձր յուրահատկությանը, ընդհանուր կատարողականը ցույց է տալիս, որ դեռ բարելավման տեղ կա:

UCOM-ների եզակի բնութագրերը նաև աջակցել են UCOM-ի ներուժի ուսումնասիրությանը բուժման արդյունավետության գնահատման և կրկնությունների մոնիտորինգում:Համաձայն Պինդ ուռուցքներում արձագանքման գնահատման չափանիշների (RECIST), բժշկական պատկերազարդումը առաջարկվող մեթոդաբանությունն է կրկնությունների մոնիտորինգի և բուժման արդյունավետության գնահատման համար, մինչդեռ ուռուցքային մարկերները օգտագործվում են միայնակ գնահատման համար50:Իրականում, սակայն, պատկերազարդման մոտեցումները մեծապես ազդում են հաճախականության և ժամանակի վրա, հետևաբար հիվանդներին ավելի բարձր ռիսկի և ծախսերի են ենթարկում51,52:SIX6-ը վավերացվել է որպես կրծքագեղձի քաղցկեղի մետաստազների կանխատեսում32:Հեղուկ բիոպսիայի վրա հիմնված ctDNA մոնիտորինգը հնարավորություն է տալիս իրական ժամանակում հսկողություն իրականացնել հիվանդության նվազագույն մնացորդային ժամանակահատվածում ռադիոլոգիական հայտնաբերումից ամիսներ առաջ՝ իդեալականորեն հետաձգելով և կանխելով ռեցիդիվների հետ կապված քաղցկեղի առաջընթացը53:Նախնական արդյունքները ցույց են տալիս, որ UCOM-ները իրական ժամանակում արտացոլում են քաղցկեղի հիպերմեթիլացման մակարդակը վիրահատությունից և բուժումից անմիջապես հետո32:UCOM-ների կողմից դրսևորված բարձր զգայունությունը և բազմաթիվ ոչ ներխուժող նմուշների կիրառականությունը թույլ են տալիս UCOM-ներին ծառայել որպես ճշգրիտ կրկնության մոնիտորինգի կենսամարկեր՝ միաժամանակ պահպանելով հիվանդի բարձր համապատասխանությունը:

Միևնույն ժամանակ, թեստի հանրության հասանելիությունը ևս մեկ կարևոր խնդիր է, որը լրացուցիչ ջանքեր է պահանջում:Մինչ UCOM-ի հայտնաբերման հետ կապված համագործակցություններն ընդունվել են ավելի շատ հիվանդանոցներում՝ ավելի շատ հիվանդների օգուտ ստանալու ակնկալիքով, Չինաստանի գյուղական շրջաններում ակտիվորեն իրականացվել են pro bono հայտնաբերումներ և զննումներ:UCOM-ները պահանջում են բարելավված հասանելիություն, որպեսզի որակվեն որպես իրագործելի զննման գործիք, հատկապես թերզարգացած տարածքների համար:

Թեև UCOM հավելվածի վաղ հայտնաբերման արդյունքները խոստումնալից են, UCOM-ի մասին շատ անհայտություններ կան:Ակտիվ հետախուզման դեպքում լրացուցիչ հետազոտությունները երաշխավորված են այն մասին, թե ինչու են UCOM-ները համընդհանուր առկա քաղցկեղի մեջ:UCOM-ների հիմքում ընկած էպիգենետիկ կարգավորման մեխանիզմները արժանի են հետագա հետազոտության, ինչը կարող է արդարացնել քաղցկեղի բուժման նոր ուղղությունը:Վերադառնալով ուռուցքի միատարրության և տարասեռության փոխազդեցությանը, մեզ հետաքրքրում է, թե ինչու UCOM-ները կարող են բացառություն լինել քաղցկեղի բիոմարկերների մեծ մասի համար, որոնք սերտորեն կապված են քաղցկեղի հատուկ տեսակների հետ:UCOM-ի կողմից հայտնաբերված ԴՆԹ-ի մեթիլացման շեղումների դերը ուռուցքի առաջացման, ուռուցքի առաջընթացի և մետաստազիայի մեջ որոշված ​​չէ բջիջների ինքնությունը կորցնելու և վերականգնելու գործընթացում և պահանջում է մանրակրկիտ ստուգում:Մեկ այլ կարևոր հետաքրքրություն է UCOM-ների միատարրության հատկանիշի ներդրումը հյուսվածքային եզակի մարկերներով՝ քաղցկեղի հետքերի ճշգրիտ հայտնաբերման և ուռուցքային հյուսվածքի ծագման հակադարձ եղանակով մոտենալու հույսով:UCOM-ները կարող են դառնալ քաղցկեղի կանխարգելման, քաղցկեղի հայտնաբերման և քաղցկեղը հնարավոր պաշտպանելու և վերացնելու իդեալական գործիք:

Դրամաշնորհային աջակցություն

Այս աշխատանքը աջակցվել է Չինաստանի Ազգային առանցքային R&D ծրագրի (դրամաշնորհ No. 2022BEG01003), Չինաստանի ազգային բնական գիտական ​​հիմնադրամի (Grant Nos. 32270645 և 32000505), Հեյլունցզյան նահանգի Առողջապահական հանձնաժողովի դրամաշնորհի կողմից (դրամաշնորհ No. 2020-11): , և Հեզեի գիտության և տեխնոլոգիաների ինստիտուտի դրամաշնորհ (դրամաշնորհ թիվ 2021KJPT07):

Շահերի բախման հայտարարություն

Վեյ Լին Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd.-ի գիտահետազոտական ​​և մշակման տնօրենն է:W. Yu-ն և Epiprobe-ը հաստատել են այս աշխատանքի հետ կապված առկախ արտոնագրերը:Բոլոր մյուս հեղինակները չեն հայտարարում մրցակցող շահերի մասին:

Հեղինակային ներդրումներ

Նախագիծը մտահղացել և նախագծել է՝ Չենչեն Քյան և Վենցյան Յու.

Գրել է թուղթը՝ Չենչեն Քյան։

Կատարել է նկարազարդումներ՝ Չենչեն Քյան:

Վերանայել և խմբագրել է ձեռագիրը՝ Սյաոլոնգ Զու, Վեյ Լի, Յինշան Լի և Վենցյան Յու.

Հղումներ

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Քաղցկեղի համաշխարհային վիճակագրություն 2020. GLOBOCAN-ի գնահատականները

185 երկրներում 36 քաղցկեղով հիվանդացություն և մահացություն ամբողջ աշխարհում:CA քաղցկեղ J Clin.2021 թ.71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, ​​He S, et al.Քաղցկեղի վիճակագրությունը Չինաստանում և Միացյալ Նահանգներում, 2022 թ. պրոֆիլներ, միտումներ և որոշիչ գործոններ:Chin MedJ (անգլ.).2022;135՝ 584-90։

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA:Քաղցկեղի վիճակագրություն, 2023. CA Cancer J Clin.2023 թ.73։17-48։

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Քաղցկեղի վաղ հայտնաբերում.Գիտություն.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Ռազմավարություններ համար

կոլոռեկտալ քաղցկեղի սկրինինգ.Գաստրոէնտերոլոգիա.2020 թ.158: 418-32։

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA:Թոքերի քաղցկեղի սկրինինգ.Am J Respir Crit Care Med.2015 թ.191: 19-33։

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.IARC-ի հեռանկարը արգանդի վզիկի քաղցկեղի զննման վերաբերյալ:N EnglJ Med.2021 թ.385: 1908-18 թթ.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY:Կոլպոսկոպիայի մարտահրավերները արգանդի վզիկի քաղցկեղի սկրինինգի համար LMIC-ներում և լուծումները արհեստական ​​ինտելեկտով:BMC Med.2020 թ.18։169։

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD:Շրջանառվող կենսամարկերներ հեպատոցելուլյար քաղցկեղի ախտորոշման և կառավարման մեջ:Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19։670–81։

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. շիճուկ PSA-ի վրա հիմնված շագանակագեղձի քաղցկեղի վաղ հայտնաբերում Եվրոպայում և ամբողջ աշխարհում. անցյալ, ներկա և ապագա:Nat Rev Urol.2022;19:

562-72 թթ.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Միզապարկի անցումային բջջային քաղցկեղի հայտնաբերման և շերտավորման համար մեզի մուլտիպլեքս ՌՆԹ-ի մշակում:Clin Cancer Res.2008 թ.14։742–9։

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylation-ը տարբերում է մարդու որոշ քաղցկեղի գեները իրենց սովորական նմանակներից:Բնություն.1983 թ.301՝ 89-92։

13. Ng JM, Yu J. Ուռուցք ճնշող գեների խթանող հիպերմեթիլացում՝ որպես կոլոռեկտալ քաղցկեղի պոտենցիալ բիոմարկերներ:IntJ Mol Sci.2015 թ.16: 2472-96.

14. Էսթելլեր Մ. Քաղցկեղի էպիգենոմիկա. ԴՆԹ մեթիլոմներ և հիստոն-մոդիֆիկացիոն քարտեզներ:Nat Rev Genet.2007 թ.8: 286-98.

15. Նիշիյամա Ա, Նականիշի Մ. Նավարկելով քաղցկեղի ԴՆԹ մեթիլացման լանդշաֆտը:Միտումներ Genet.2021 թ.37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Մարդու սաղմնային ցողունային բջիջների բազմաշերտ տարբերակման էպիգենոմիկ վերլուծություն.Բջջ.2013 թ.153: 1134-48 թթ.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X և այլն:Գենոմի ամբողջ անալիզները ցույց են տալիս Polycomb-ի դերը ԴՆԹ-ի մեթիլացման հովիտների հիպոմեթիլացման խթանման գործում:Genome Biol.2018 թ.19։18։

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Քաղցկեղի մեջ ԴՆԹ մեթիլացման վերլուծություն. տեղայնացումը վերանայվել է:Nat Rev Clin Oncol.2018 թ.15:459-66։

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Մեթիլացման վրա հիմնված նպատակային բազմաքաղցկեղային վաղ հայտնաբերման թեստի կլինիկական վավերացում՝ անկախ վավերացման հավաքածուի միջոցով:Էնն Օնկոլ.2021 թ.32՝ 1167-77 թթ.

20. Հանահան Դ, Վայնբերգ Ռ.Ա.Քաղցկեղի բնորոշ նշանները.Բջջ.2000 թ.100՝ 57-70։

21. Hanahan D. Քաղցկեղի բնորոշ նշաններ. նոր չափումներ.Քաղցկեղ Discov.2022;12։31–46։

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Ճշգրիտ ուռուցքաբանություն. ով, ինչպես, ինչ, երբ և երբ ոչ:Am Soc Clin Oncol կրթական գիրք.2017 թ.՝ 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Իրական ժամանակի քանակական մեթիլացում

PAX1 գենի հայտնաբերում արգանդի վզիկի քաղցկեղի սկրինինգում:IntJ գինեկոլ քաղցկեղ.2020 թ.30՝ 1488-92 թթ.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Multitargetstool ԴՆԹ թեստավորում կոլոռեկտալ քաղցկեղի սկրինինգի համար:N EnglJ Med.2014 թ.370՝ 1287-97 թթ.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Ուղղորդող դիրքավորում

հաջորդականությունը բացահայտում է ԴՆԹ-ի շեղված մեթիլացման օրինաչափությունները, որոնք փոխում են բջիջների ինքնությունը և ուռուցք-իմունային հսկողության ցանցերը:Գենոմ

Ռես.2019 թ.29՝ 270-80։

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Բազմաքաղցկեղի անխոցելի հայտնաբերում շրջանառվող առանց բջիջների ԴՆԹ-ի մեթիլացման հաջորդականության միջոցով (THUNDER). մշակման և անկախ վավերացման ուսումնասիրություններ:Էնն Օնկոլ.2023 թ.34՝ 486-95։

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Հիստոնի հետ կապված գեները թոքերի քաղցկեղի դեպքում հիպերմեթիլացված են և հիպերմեթիլացված

HIST1H4F-ը կարող է ծառայել որպես համաքաղցկեղային բիոմարկեր:Cancer Res.2019 թ.79՝ 6101-12։

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Շագանակագեղձի հատուկ հակագենի սկրինինգի կյանքի որակի հետևանքները.N EnglJ Med.2012 թ.367՝ 595-605։

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Քաղցկեղի զննման կենսամարկերային թեստերի կլինիկական արդյունավետությունը, որոնք առաջարկվում են որպես ինքնավճարով առողջապահական ծառայություն. համակարգված վերանայում:Եվր Ջ Հանրային Առողջություն.2016 թ.26՝ 498-505։

30. Դոնգ Ս, Լյու Ք, Սյու Պ, Չեն Լ, Դուան Իքս, Մաո Զ և այլն:

Hypermethylated PCDHGB7 որպես ունիվերսալ քաղցկեղի միայն մարկեր և դրա կիրառումը արգանդի վզիկի քաղցկեղի վաղ սկրինինգում:Clin Transl Med.2021 թ.11: e457.

31. Յուան Ջ, Մաո Զ, Լու Ք, Սյու Պ, Վանգ Ս, Սյու X և այլն:Հիպերմեթիլացված PCDHGB7 որպես բիոմարկեր էնդոմետրիալ քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման համար էնդոմետրիալ խոզանակի նմուշներում և արգանդի վզիկի քերծվածքներում:Առջևի Mol Biosci.2022;8: 774215:

32. Դոնգ Ս, Յան Զ, Սյու Պ, Չժեն Վ, Չժան Բ, Ֆու Ֆ և այլն:Փոխադարձաբար

բացառիկ էպիգենետիկ մոդիֆիկացում SIX6-ի վրա՝ հիպերմեթիլացմամբ՝ նախաքաղցկեղային փուլի և մետաստազների առաջացման հետագծման համար:Ազդանշանի հաղորդիչի թիրախը Ther.2022;7։208։

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS մուտացիա.Ազդանշանի հաղորդիչի թիրախը Ther.2021 թ.6։386։

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.p16(INK4a)-ի շեղված մեթիլացումը վաղաժամ իրադարձություն է թոքերի քաղցկեղի ժամանակ և պոտենցիալ բիոմարկեր վաղ ախտորոշման համար:Proc Natl Acad Sci U SA.1998 թ.95: 11891-6.

35. Ռոբերտսոն Ք.Դ.ԴՆԹ մեթիլացում և մարդու հիվանդություն.Nat Rev Genet.2005 թ.6: 597-610։

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Բազմաթիվ բիոպսիաներ և արգանդի վզիկի քաղցկեղի պրեկուրսորների հայտնաբերում կոլպոսկոպիայի ժամանակ:Ջ Քլին Օնկոլ.2015 թ.33։83-9։

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.FAM19A4-ի մեթիլացման վերլուծություն

Արգանդի վզիկի քերծվածքների գենը շատ արդյունավետ է արգանդի վզիկի հայտնաբերման համար

carcinomas և առաջադեմ CIN2/3 վնասվածքներ:Cancer Prev Res (Phila):2014 թ.7: 1251-7.

38. Թայերեն AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Թոքերի քաղցկեղ.Լանսետ.2021 թ.398՝ 535-54։

39. Grunnet M, Sorensen JB.Կարցինոէմբրիոնային հակագենը (CEA) որպես ուռուցքային մարկեր թոքերի քաղցկեղում:Թոքերի քաղցկեղ.2012 թ.76: 138-43։

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Թոքերի քաղցկեղի սկրինինգ, տարբերակ 3.2018, NCCN կլինիկական պրակտիկայի ուղեցույցներ ուռուցքաբանության մեջ:J Natl Compr Canc Netw.2018 թ.16։412–41։

41. Ամերիկյան քաղցկեղի միություն.Քաղցկեղի մասին փաստեր և թվեր.Ատլանտա, GA, ԱՄՆ. Ամերիկյան քաղցկեղի միություն;2023 [թարմացվել է 2023 մարտի 1;մեջբերված 2023 օգոստոսի 22]։

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Հերցիգ Ա և այլն:Արգանդի վզիկի քաղցկեղի սքրինինգ միջին ռիսկի խմբում գտնվող անձանց համար. 2020 թվականի ուղեցույցի թարմացում Ամերիկյան քաղցկեղի միության կողմից:CA քաղցկեղ J Clin.2020 թ.70՝ 321-46։

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Կանանց մոտ էնդոմետրիալ քաղցկեղի ռիսկի ասոցիացիա հետդաշտանադադարային արյունահոսությամբ. համակարգված վերանայում և մետավերլուծություն:JAMA Intern Med.2018 թ.178: 1210-22 թթ.

44. Ջեյքոբս I, Ջենտրի-ՄահարաջԱ, Բուրնել Մ, Մանչանդա Ռ, Սինգհ Ն,

Շարմա Ա և այլք:Տրանսվագինալ ուլտրաձայնային զննման զգայունությունը

էնդոմետրիալ քաղցկեղի համար հետդաշտանադադարում գտնվող կանանց մոտ. դեպքի վերահսկման ուսումնասիրություն UKCTOCS կոհորտում:Լանսետ Օնկոլ.2011 թ.12։38–48։

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostahidAH,

PalouJ, et al.Ուրոլոգիայի եվրոպական ասոցիացիայի ուղեցույցներ ոչ մկանային ինվազիվ միզապարկի քաղցկեղի վերաբերյալ (TaT1 և Carcinoma In Situ) -

2019 Թարմացում.Եվր Ուրոլ.2019 թ.76՝ 639-57։

46. ​​Արագոն-Չինգ Ջ.Բ.Ուրոթելիային վերին տրակտի և միզապարկի քաղցկեղի ախտորոշման, կենսաբանության և բուժման մարտահրավերներ և առաջընթացներ:Ուռոլ Օնկոլ.2017 թ.35՝ 462-4։

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiocarcinoma – զարգացող հասկացություններ և թերապևտիկ ռազմավարություններ:Nat Rev Clin Oncol.2018 թ.15։95-111։

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Liquid biopsy in hepatocellular

քաղցկեղ՝ շրջանառվող ուռուցքային բջիջներ և շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ:Մոլ քաղցկեղ.2019 թ.18։114։

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Պան-քաղցկեղ

շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ-ի հայտնաբերում ավելի քան 10000 չինացի հիվանդների մոտ:Nat Commun.2021 թ.12։11։

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Արձագանքների գնահատման նոր չափանիշներ պինդ ուռուցքներում. վերանայված RECIST ուղեցույց (տարբերակ 1.1):Եվր Ջ Քաղցկեղ.2009 թ.45։228-47։

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - սովորել անցյալից ապագան կառուցելու համար:Nat Rev Clin Oncol.

2017 թ.14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST. փորձարկումներում օգտագործման պատասխան չափանիշների ուղեցույցներ

իմունոթերապիայի փորձարկում.Լանսետ Օնկոլ.2017 թ.18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Հեղուկ բիոպսիա և նվազագույն մնացորդային հիվանդություն. վերջին ձեռքբերումներն ու հետևանքները բուժման համար:Nat Rev Clin Oncol.2019 թ.16:409-24։

Մեջբերեք այս հոդվածը որպես Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Քաղցկեղի դեմ պայքարի ֆորպոստ. միայն քաղցկեղի համընդհանուր մարկերներ:Քաղցկեղի Biol Med.2023 թ.20՝ 806-815։

doi՝ 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313